Afectarea cardiovasculară indusă de radioterapie

Afectarea cardiovasculară indusă de radioterapie

Introducere

Odată cu creșterea ratei de supraviețuire în mai multe tipuri de cancer prin introducerea unor metode de tratamente radiologice din ce în ce mai performante, au fost observate și din ce în ce mai multe efecte secundare ale radioterapiei, cu sau fără tratamente sistemice (antracicline), la examenele de monitorizare periodice (“follow-up”) a pacienților oncologici.
Una dintre cele mai serioase complicații asociate cu tratamentul oncologic este reprezentată de cardiotoxicitate.
Cardiotoxicitatea cuprinde un spectru de boli cardiovasculare induse prin expunerea la radiații (prescurtat și RIHD- Radiation Induced Heart Disease): imediate – pericardita, tulburări de ritm și conducere (aritmii); tardive: valvulopatii, boală coronariană acută.
Modalitățile de imagistică nucleară pot măsura funcția mecanică a inimii, inclusiv disfuncția diastolică și fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS), care reprezintă un marker important al funcției cardiace și pentru cardiotoxicitate, atât înainte, în timpul, cât și după tratamentul radioterapeutic și/sau sistemic (chimioterapie), și oferă oportunități în vederea investigării pentru viitoare (eventuale) intervenții și metode de prevenție în stadii incipiente.

Ce spun studiile?

Complicațiile cardiovasculare ale radioterapiei apar, de regulă, după mai mult de 10 ani de la terminarea tratamentului iradiant. Există, însă, studii mai recente, care demonstrează că acest spectru de afectări cardiovasculare se pot manifesta încă din primii 5 ani de la terminarea tratamentului.
Cu toate că distrucția celulară prin radioterapie poate avea loc imediat, complicații precum boala coronariană acută sau moartea cardiacă subită, se pot manifesta abia după 30 de ani.
Studii anterioare realizate pe pacienți iradiați în urmă cu 30-40 de ani, cu informații cumulate din cadrul unui program de monitorizare îndelungat al pacienților cu neoplasm mamar, au demonstrat un risc crescut de morbiditate și mortalitate asociată cu radioterapia adjuvantă.
Într-un studiu realizat de Hooning și colab. pe 7425 pacienți tratați de cancer de sân în stadiu incipient, între 1970-1986, s-a demonstrat că pacienții care au primit radioterapie adjuvantă, au avut un risc de aproape două ori mai mare de moarte cardiacă la 25 de ani de la tratament, prin comparație cu femeile care nu au primit nicio formă de radioterapie.

Într-un alt studiu, aceeiași autori au demonstrat că radioterapia nodulilor interni mamari, de parte stângă sau inclusiv dreaptă, este asociată cu un risc crescut de afectare cardiovasculară, manifestată în primul rând prin boală coronariană acută și insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, simpla iradiere a sânilor, nu a fost asociată cu un risc crescut de boli cardiovasculare.

Afectarea cardiovasculară prin radioterapie depinde de câțiva factori, inclusiv tehnica de iradiere utilizată, doza de radiații prescrisă și dimensiunea tumorii, suprafața și volumul de cord expus, durata tratamentului radiologic, durata programului de monitorizare post-terapie, precum și alți factori de risc cardiovascular precum: fumat, vârsta pacientului și o combinație de tratamente sistemice adjuvante (chimioterapie).

Fiziopatologia din spatele bolilor cardiovasculare induse prin expunerea la radiații

Factori de risc

Factori majori de risc sunt vârsta mică a pacientului care este expus, tratamente de radioterapie anterioare cu doze >30-35 Gy, porțiuni mai mari de cord și ventricul stâng expuse, o perioadă mai mare de timp de la efectuarea radioterapiei, tratamentul combinat cu chimioterapie (antracicline) și pre-existența factorilor de risc cardiovascular clasici precum: hipertensiunea, diabetul, dislipidemii, obezitate, fumat.

Modificări ale metabolismului celular/molecular

Bolile cardiace determinate de expunerea la radiații au fost descrise pentru prima oară în anii ’70.

Se pot dezvolta ca urmare a câtorva circumstanțe fiziologice care induc distrucția celulară la nivel micro- și macrovascular. Având în vedere că radioterapia este utilizată pentru a induce moartea celulară a celulelor maligne, lezarea țesuturilor sănătoase înconjurătoare este posibilă. Iradierea poate, de asemenea, să inducă deteriorarea implanturilor cardiace electronice.

Celulele endoteliale sunt în special foarte sensibile la radiații. Lezarea endotelială poate iniția un răspuns inflamator și un stres oxidativ crescut, caracterizate prin eliberarea de citokine, rezultând în disfuncție entotelială și apoptoză.

Mecanismul care stă la baza evoluției lor presupune o combinație între un răspuns inflamator acut al țesutului iradiat, cu o eliberare crescută de citokine și factori de creștere, precum factorul de necroză tumorală (TNF), interleukine IL-1 și IL-6, și factorul de creștere trombocitar.
Deteriorarea vasculo-endotelială directă favorizează activarea trombocitelor și pierderea substanțelor vasodilatatoare derivate din endoteliu, precum oxidul nitric (NO); Vasoconstricția și tromboza conduc la hipoperfuzie, tromboză microvasculară și moarte celulară cauzată de ischemie. Deteriorarea vasculară a fost evidențiată prin prezența speciilor reactive de oxigen care produc întreruperea sintezei de ADN, și prin persistența răspunsului inflamator, favorizând hiperplazia secundară a intimei vasului de sânge și depunerea/dezvoltarea plăcilor aterosclerotice.

În urma acestui proces are loc înlocuirea țesutului miocardic cu țesut fibrotic (cicatriceal), afectând funcția cardiacă. Lezarea la nivel microvascular ar putea fi cauza subiacentă a evoluției deteriorării vasculare, crescând riscul de depunere a plăcilor aterosclerotice, ca urmare a rigidității arteriale determinate de radiații. Radiația ar putea, de asemenea, să conducă la depunerea de fibrină și colagen la nivelul miocardului, precum și la favorizarea unui status protrombotic (stare de hipercoagulabilitate), determinând îngustarea vaselor de sânge și crescând riscul de tromboză și ruptură vasculară prin proliferarea fibrotică a intimei (tunică internă) vaselor miocardice, ce constă din macrofage cu conținut lipidic (celule spumoase – “foam cells”). Aceste schimbări fiziopatologice stau la baza manifestării bolii coronariane acute: afectarea focală din artera descendentă anterioară stângă poate fi observată într-o minoritate de pacienți tratați prin radiații pentru neoplasm mamar de parte stângă, în timp ce afectarea atereri coronare drepte este mai comună în radioterapia utilizată pentru neoplasm mamar de parte dreaptă.

Activarea miofibroblastelor determină o sinteză crescută de colagen în matricea extracelulară și deteriorare succesivă a structurii elastice a vasului de sânge, rezultând într-o rigiditate arterială. Schimbările derivate din procesele oxidative și inflamatorii, asociate cu un nivel seric crescut de colesterol, poate facilita peroxidarea lipidelor și producția de celule spumoase, care pot iniția un proces accelerat de ateroscleroză, cu îngroşarea și fibrozarea tunicii medii și a adventicei (tunică externă). În paralel cu aceste procese, țesutul miocardic poate fi înlocuit de țesut fibrotic compus din benzi de colagen, rezultând în alterări locale care pot favoriza ischemia, remodelarea ventriculară, insuficienţă cardiacă și anomalii de motilitate ale pereților cardiaci.
Anomaliile histopatologice includ fibroza difuză în interstițiul miocardic cu îngustarea lumenului vascular. Mecanismul injuriei este complex și multifactorial, inflamația având un rol-cheie în activarea diferitelor procese, care în final duc la injurie tisulară și celulară. Sumarizând, dezvoltarea patologiei cardiovasculare cauzată de radioterapie este un proces lent, dar progresiv, rezultat din activarea căilor de inflamație acută, ce determină o cascadă de reacții patogenice.

Semne și simptome

Semnele timpurii ale BCIR sunt inflamația peri- și mio- cardiacă, în timp ce efectele de lungă durată la nivel macrovascular includ: deteriorarea endotelială a arterelor coronare și lezarea vaselor miocardiace. Tehnicile de imagistică nucleară care pot fi folosite pentru a evidenția aceste procese patologice urmează a fi discutate.
Riscul de BCIR reprezintă o dinamică variabilă și depinde de terapiile anti-cancer sistemice anterioare și în curs de efectuare, precum și de factori de risc modificabili (ai stilului de viață) și nemodificabili (sociodemografici, afecțiuni cardiovasculare precedente)

Diferențierea procesului de ateroscleroză determinat prin expunerea la radiații de cel determinat prin factori de risc ai stilului de viață/modificabili

Procesul fiziologic care stă la baza bolii coronariene acute induse prin expunerea la radiații și procesul de ateroscleroză caracterizat prin flux ridicat de particule LDL, sunt similare în ceea ce privește proliferarea la nivelul intimei și dezvoltarea ateroamelor ce conțin macrofage, care se pot rupe și determina tromboze.
Mai mult, plăcile aterosclerotice induse prin expunerea la radiații tind să se constituie, în primul rând, din țesut fibros, neted și alungit, în timp ce o minoritate dintre leziuni conțin depozite de lipide și calciu, pe deasupra fibrozei (plăci fibrolipidice). O manifestare frecventă în trecut, și timpurie a BCIR, este pericardita, care însă a devenit mai rară în ultimele decenii ca urmare a introducerii noilor tehnici de radioterapie ce includ doze mai scăzute de radiații și o expunere mai mică a cordului.

Celule spumoase în placa aterosclerotică

Pacienţi diagnosticați cu neoplasm mamar

Radioterapia reprezintă o parte esențială a regimului terapeutic al pacienților cu cancer de sân, dar poate să crească riscul de boli cardiovasculare. Prin urmare minimizarea impactului negativ al radioterapiei reprezintă o provocare pentru oncologi radioterapeuți și cardiologii specializați în acest domeniu.
În 1992, Rutqvist și colab., au evidențiat că riscul de deces prin boală ischemică este de 3,2 ori mai mare în cazul femeilor care au primit radioterapie pentru neoplasm mamar stâng, față de grupul neexpus la radioterapie anterior. De fapt, un istoric de radioterapie toracică reprezintă, în sine, un factor de risc pentru dezvoltarea bolii coronariene. Femeile diagnosticate cu cancer de sân care primesc radioterapie au, astfel, un risc de 30% mai mare de a dezvolta boală coronariană și un risc de 38% mai mare de moarte cardiovasculară, față de femeile neiradiate.
Insuficienţa cardiacă cu fracția de ejecție prezervată este mult mai comună decât disfuncția sistolică la pacienți cu radioterapie în antecedente. Afectarea macro- și micro-vasculară și efectele de deteriorare directă asupra cardiomiocitelor favorizează ischemia și fibroza miocardică. Tratamentul combinat cu medicamente cardiotoxice, precum antraciclinele sau trastuzumab, potențează procesul de deteriorare asupra miocardului.
Cu toate că toxicitatea acută determinată de radioterapia (pericardită) utilizată în tratamentul cancerului de sân este rară, iradierea poate cauza disfuncția stimulatoarelor electronice cardiace implantate, care poate fi tranzitorie, sau fie se resetează la linia de bază, fie se produce o deteriorare permanentă. Aceste device-uri ar trebui verificate în mod regulat, atât pe parcursul sesiunilor de radioterapie, cât și după terminarea lor, mai ales dacă pacienții sunt dependenți de pacemaker sau prezintă deja simptomatologie cardiovasculară.
Prevalența valvulopatiilor induse de radiații în tratamentul cancerului de sân, se situatează între 0.5-4.2%. Valvulopatiile evoluează mult timp după efectuarea terapiei. Cu toate că valvulopatiile induse de expunerea la radiații sunt mai puțin pronunțate la pacienți cu neoplasm mamar prin comparație cu cei afectați de limfom Hodgkin, ca urmare a expunerii minimale a valvelor inimii, în cazul celor cu neoplasme mamare de parte stângă (inclusiv noduli intramamari) se poate dezvolta o valvulopatie aortică fibroasă. Leziunile sunt caracterizate de îngroşarea și calcifierea accelerată a valvelor, ce pot conduce la defecte de regurgitare și stenoză.
Riscul de valvulopatii induse de radiații este mai mare și în cazul pacienților supuși radioterapiei cobalt și tehnicilor de radioterapie 2D-RT, doze mai mari de 30-35 Gy și a celor expuși la vârste mici sau care folosesc concomitent și terapie medicamentoasă cardiotoxică (chimioterapie).
Incidenţa valvulopatiilor atinge, de asemenea, niveluri mai scăzute, în cazul pacienților de neoplasm mamar, spre deosebire de cei cu limfom Hodgkin, întrucât se folosesc doze mai mici de radiații prin comparație cu iradierea toracică sau mediastinală (>30 Gy). Incidenţa crește semnificativ la 20 de ani de la instituirea tratamentului, cauzând stenoză aortică ușoară în 45% dintre cazuri, o stenoză moderată în 15% dintre cazuri, și stenoză severă într-o proporţie de 15%.

Scintigrafia cu 99mTc-MIBI în diagnosticul bolii coronariene acute și a ischemiei miocardice

Scintigrafia miocardică este o modalitate non-invazivă capabilă să evalueze perfuzia miocardică și motilitatea pereților cardiaci în mod precis și de a analiza etapele ciclului cardiac. Pentru a evidenția anomaliile de perfuzie miocardică induse de expunerea la radiații, care ar putea indica deteriorarea vasculară sau ischemia, scintigrafia se poate realiza utilizând trasori specifici perfuziei miocardice – 99mTc-sestamibi sau 99mTc-tetrofosmin, prin urmare obținând și alți parametri importanți precum volumele ventriculelor, fracția de ejecție a venitricului stâng (FEVS) și tulburări de motilitate.
Scintigrafia miocardică se realizează injectând intravenos un radiotrasor a cărui asimilare la nivelul cordului corespunde cu perfuzia miocardică din acea zonă. Scintigrafia poate pune sub evidență semne ale deteriorării microvasculare induse de expunerea la radiații și boala coronariană acută, iar anomaliile perfuziei miocardice sunt dovedite printr-o asimilare scăzută a radiotrasorului, spre exemplu, în prezența defectelor de perfuzie reversibile (ischemie) sau ireversibile (infarct).
Defectele de perfuzie apărute la scintigrafia miocardică de repaus sunt de regulă atribuite fibrozei și degenerării țesutului miocardic, în timp ce anomaliile de perfuzie evidențiate în timpul scintigrafiei de efort fizic sau prin stres farmacologic, dacă nu persistă la cea de repaus, sunt corelate mai puternic cu disfuncții endoteliale și vasculopatii care cresc riscul de sindrom coronarian acut.
În multiple studii realizate de-a lungului ultimelor decenii, ce au analizat anomaliile de perfuzie induse de expunerea la radiații, definite printr-o asimilare scăzută a 99mTc-MIBI pe scintigrafie, s-au observat atât defecte reversibile, cât și ireversibile, în 24-70% dintre pacienți.
Defectele de perfuzie diagnosticate timpuriu sau la câțiva ani după radioterapie au fost descrise în multe studii ce au inclus programe de monitorizare începând de la 6 luni până la 10 ani, cu pacienți care au fost tratați și prin intermediul chimioterapiei, înainte de efectuarea radioterapiei.
Defectele de perfuzie apărute din cauza expunerii la radiații, evidențiate pe scintigrafie, nu au întotdeauna o semnificație clinică imediată. Într-un studiu realizat de Seddon și colab. pe 36 de pacienți, s-au evidențiat anomalii de motilitate regionale la nivelul pereților cordului în aproape 1/3 dintre pacienții cu defecte de perfuzie, în absenţa unei reduceri a funcției ventriculare stângi mai mare de 5%. În acest studiu, pacienții cu neoplasm mamar de parte stângă au fost incluși doar sub condiția expunerii în câmpul radioactiv a cel puțin unui cm din cord.

Scintigrafia poate fi, de asemenea, utilizată la pacienți asimptomatici cu neoplasm mamar parte stângă și cu risc cardiovascular crescut, ca instrument de screening înainte de începerea radioterapiei.

Mai multe studii au demonstrat asocierea dintre localizarea defectelor de perfuzie și zona de cord expusă iradierii, precum porțiunile anterioare, anterolaterale și apicale ale ventriculului stâng și au găsit că defectele de perfuzie sunt mult mai prezente la pacienți cu volume mai mari ale cordului și un volum mai mare a ventriculului stâng incluse în câmpul de expunere la dozele de radiații, ceea ce indică o relație de interdependență dintre doza folosită și defectele regionale de perfuzie.

Algoritmul recomandat pentru monitorizarea afecțiunilor cardiace înainte si după radioterapie toracică;BCIR= boli cardiace induse sau asociate cu radioterapie

Aproximativ 30 milioane de investigații imagistice pentru diagnosticul diverselor afecțiuni au loc în fiecare an, la nivel global, utilizând Technetium-99m (peste 80% din totalul examenelor imagistice nucleare/scintigrafiilor).

Datorită faptului că Technetium-99m poate fi produs artificial, s-a reușit obținerea unui radioizotop având cele mai ideale proprietăți pentru tehnicile de diagnostic din medicină nucleară:
• energia emisă prin dezintegrare de 140 keV, potrivită pentru camerele gamma: poate fi administrat pacienților în doze cu radiații mici.
• timp de înjumătățire scurt, de numai 6 ore: jumătate din concentrația administrată se dezintegrează și elimină în decurs de 6 ore
• disponibil pentru utilizare imediată și ușor de compus: poate fi preparat eficient în spitale sau centre/clinici specializate.

Tc-99m-MIBI este unul dintre cele mai utilizate radiofarmaceutice pentru evidențierea defectelor de perfuzie miocardică. În primele 60 minute de la administrare se remarcă o acumulare considerabilă a radiofarmaceuticului la nivelului ficatului și splinei, însă la testul de efort, radiofarmaceuticul prezintă o distribuție mai marcată la nivelul cordului. Eliminarea acestuia se face preponderent prin intermediul metabolismului hepato-biliar, către tractul gastro-intestinal, cu o cantitate adițională eliminată la nivel renal. 27% din doză iniţială se elimină pe cale renală în primele 24 de ore, și 33% se elimină prin intermediul tranzitului intestinal (materii fecale) la 48 ore.
Cu toate că angiografia coronariană este considerată “gold-standard”-ul de diagnostic al cardiopatiei, oferind informații de natură strict anatomică, nu poate oferi și informații ale modificărilor metabolice care determină apariția ischemiei miocardice. Astfel, pentru o analiză completă se folosește scintigrafia miocardică de perfuzie ce oferă informații importante legate de stenoza arterelor coronare în baza parametrilor funcționali ai miocardului.
La Gauss Clinics, pentru evaluarea funcției inimii se efectuează scintigrafia miocardică de perfuzie SPECT, o metodă non-invazivă și sigură ce oferă imagini vizuale tridimensionale folosind Tc-99m-MIBI. Utilizând această metodă se pot măsura: debitul de vascularizare al miocardului, gradul de fibrozare (cicatrizare), precum și infarctizarea țesutului miocardic.

Bibliografie:

Seminars in Nuclear Medicine, 2022: “Nuclear medicine imaging methods of radiation-induced cardiotoxicity”, E.-A.S. Polomski et. al., published by Elsevier Inc.
JACC: Cardiovascular Imaging, Vol. 11, No.8, 2018 : „Radiation-Associated Cardiac Disease, A practical approach to diagnosis and management”, Desai et. al.
Díaz-Gavela,A.A.; Figueiras-Graillet, L.; Luis, Á.M.; Salas Segura, J.; Ciérvide, R.; del Cerro Peñalver, E.; Couñago, F.; Arenas, M.; López-Fernández, T. Breast Radiotherapy-Related Cardiotoxicity. When, How, Why. Risk Prevention and Control Strategies. Cancers 2021, 13, 1712. https://doi.org/10.3390/ cancers13071712
Radiopharmacy: An Update, EANM Technologist’s Guide, 2019
Myocardial perfusion imaging, Technologist’s guide, EANM (2016)