Rolul paratiroidelor in echilibrul mineral osos

Hiperparatiroidismul secundar (HPTHs) este o afecțiune care se manifestată prin hiperactivitatea uneia sau a mai multor glande paratiroide, ce rezultă într-o hiperproductie de hormon paratiroidian, acțiune care reprezintă un răspuns compensator la nivelurile scăzute de calciu din sânge.

Cea mai comună cauza de hiperparatiroidism secundar este boala renală cronică, aflată pe locul 3 în topul afecțiunilor cu cele mai mari creșteri de cazuri de la an la an, și care de cele mai multe ori rămâne nediagnosticată în stadiile incipiente, din cauza absenței simptomelor specifice.

HPTHs mai poate fi și rezultatul existenței unei  malabsorbtii, determinată de pancreatită cronică, boli ale intestinului subțire sau chirurgie bariatrică (care împiedică absorbția adecvată a vitaminei D-3 liposolubile), cât și de rahitism alimentar (deficit vitamina D-3 alimentar), expunerea insuficientă la soare ( sinteză scăzută de vitamina D-3) sau de ingestia unor medicamente (fenitoină, fenobarbital, laxative).

Modificările cele mai importante care apar ca urmare a alterării funcției renale din boala renală cronică au fost denumite în practica medicală curentă Tulburările metabolismului mineral și osos asociate Bolii Renale Cronice (TMO-BRC). Practic, ele reprezintă un spectru de anomalii care apar la nivel sistemic, care se datorează modificărilor metabolismului fosfo-calcic, iar diagnosticul se poate face în prezența uneia dintre ele sau a unei combinații dintre componentele de mai jos:

1. Hiperparatiroidismul renal: anomalii ale parathormonului (PTH) cu hiperplazie paratiroidiană, hiperfosfatemie (P), hipocalcemie (Ca), deficit de vitamina D-3
2. Osteodistrofia renală: sindrom care afectează histologia normală a osului, prin alterarea turn-over-ului osos și a gradului de mineralizare, precum și modificarea în volum a oaselor (fragilitate osoasă și fracturi)
3. Calcificările cardio-vasculare și ale țesuturilor moi (calcifilaxia)

În articolul curent, vom discuta în cele ce urmează, despre hiperparatiroidismul secundar, una dintre complicațiile cele mai frecvente cu care se confruntă pacienții diagnosticați cu boală renală cronică.

Funcțiile glandelor paratiroide

Glandele paratiroide sunt în număr de patru, situate pe fața posterioară a glandei tiroide (situată la baza gâtului, inferior de laringe),  iar mărimea lor este de cea a unui bob de mazăre.

Principala funcție pe care acestea o exercită, se realizează prin secreția unui hormon, denumit și parathormon (PTH), care contribuie la menținerea homeostaziei calciului din sânge (calciu seric). Calciul este, probabil, cel mai important mineral din organismul nostru, având propriul sistem de autoreglare: prin intermediul glandelor paratiroide.

Calciul este responsabil în organism pentru:

• Conducerea impulsurilor prin terminațiile nervoase : explică de ce afecțiunile glandelor paratiroide includ simptome din spectrul sistemului nervos (depresie, oboseală)
• Contractilitatea musculară: când nivelurile calciului seric sunt scăzute, apar crampele și slăbiciunea musculară
• Menținerea unei structuri osoase puternice: 99% din calciul prezent în organism se află la nivelul oaselor (calciul intracelular), iar acesta se eliberează din oase prin procese de resorbție, atunci când nivelurile serice ale calciului scad, deoarece funcția principala a calciului rămâne întotdeauna, înainte de toate, de suport pentru sistemul nervos.

Acțiunile parathormonului (PTH) :

• Creșterea absorbției calciului la nivel tractului gastrointestinal
• Stimularea activității osteoclastice: resorbție osoasă fosfo-calcică
• Inhibarea reabsorbtiei fosfaților la nivelul tubilor renali proximali
• Stimularea reabsorbtiei calciului la nivelul tubilor renali

Hiperparatiroidismul secundar (HPTHs)

HPTHs se dezvoltă la pacienții afectați de boală renală cronică ca urmare a prezenței următoarilor stimuli pentru sinteză și producția de parathormon (PTH): deficit de vitamina D-3 (forma activă : calcitriol) , hiperfosfatemie și hipocalcemie, și se întâlnește în aproape toți pacienții  la momentul începerii tratamentului de substituție a funcției renale cu dializă (90%).

Nivelurile de PTH încep să crească odată cu progresia bolii renale cronice, atunci când eRFG (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară) scade la aproximativ 45 ml/min/1.73m^2 (stadiul 3a, funcție renală redusă moderat spre sever). 80% din pacienții dializați prezintă un nivel seric de PTH>150 pg/ml (normal: PTH <65 pg/ml).

Funcția renală deficitară perturbă homeostazia minerală (echilibrul fofo-calcic) în mod direct, prin retenția de fosfat la nivelul tubilor renali proximali, secundară scăderii filtrării glomerulare, și prin reducerea funcției de activare a vitaminei D-3 (calcitriol), cu scăderea nivelurilor serice ale acesteia. În aceste condiții, producția redusă a metabolitului activ al vitaminei D-3 (calcitriol), determină o absorbție intestinală scăzută a calciului care se manifestă prin hipocalcemie.

În condiții de hipocalcemie, secreția crescută de parathormon (PTH) restabilește calciul seric la valori normale. Pe lângă efectele sale asupra structurii osoase (creșterea resorbtiei osoase), PTH crește reabsorbția renală a calciului și producția de calcitriol, îmbunătățind absorbția intestinală a calciului. Cu toate acestea, efectul instantaneu și cu cea mai mare amploare este atribuit efluxului de calciu din os.

O hipocalcemie menținută constant de o funcție renală progresiv alterată, precum și hiperfosfatemia, vor determina o activitate intensificată a glandelor paratiroide, al căror țesut este “echipat” cu receptori specifici sensibili la fluctuațiile calciului seric.

Rezultă o producție crescută de parathormon și  o multiplicare celulară, cu creșterea masei glandelor paratiroidiene (hiperplazie).

Putem spune, astfel, că hiperparatiroidismul secundar este un mecanism compensator ce apare ca răspuns la hipocalcemia cronică.

Hiperparatiroidism terțiar:La pacienți aflați în stadii avansate de boală renală cronică (insuficiență renală) rezultă o hipercalcemie, determinată de progresia de la hiperplazie a paratiroidelor, la producție autonomă de parathormon, o afecțiune numită și hiperparatiroidism terțiar.

Deși hiperparatiroidismul secundar (HPTHs) este o complicație importantă a bolii renale cronice (BRC) cu consecințe semnificative asupra sănătății și resurselor financiare, rămâne subevaluată și subdiagnosticată în stadiile incipiente ale acesteia. Deoarece este mai des detectată în stadiile avansate ale BRC, HPTHs cu manifestări severe, poate prezenta rezistență la terapie dietetică/dialitică/farmacologică şi poate persista chiar și după transplant renal.

Hiperplazia glandelor paratiroide

Atunci când nivelurile de parathromon persistă la o valoare >800 pg/ml timp de >6 luni, în ciuda tratamentelor medicale exhaustive , proliferarea monoclonală cu hiperplazie nodulară este cel mai probabil prezentă într-un stadiu avansat, împreună cu expresia redusă a receptorilor pentru calciu și vitamina D-3.

Prin urmare, ar trebui luată în considerare paratiroidectomia chirurgicală, mai ales dacă există un spectru larg de tulburări, precum hipercalcemia sau hiperfosfatemia persistentă, calcifiere tisulară sau vasculară, inclusiv calcifilaxis, și/sau agravarea osteodistrofiei.

Paratiroidectomia este asociată cu o rată de supraviețuire cu 15%-57% mai mare la pacienții dializați și, de asemenea, are efect de regresie asupra hipercalcemiei, hiperfosfatemiei, calcificarii țesuturilor, și îmbunătățește densitatea minerală osoasă și calitatea vieții.

Hiperplazia paratiroidiană prezintă patru stadii evolutive:

• hiperplazie difuză
• nodularitate precoce în hiperplazia difuză
• hiperplazie nodulară
• glandă nodulară unică

Hiperparatiroidismul secundar se prezintă inițial cu proliferare policlonală a celulelor paratiroidiene (adică hiperplazie difuză), pentru care derivații activi ai vitaminei D3 (calcimimetice) și terapiile de reducere a hiperfosfatemiei, sunt eficiente în scăderea concentrațiilor de parathormon (PTH). Cu toate acestea, dacă nu se intervine corespunzător, glandele paratiroide dezvoltă o expansiune monoclonală progresivă a țesutului, asemănător cu adenomul (adică hiperplazia nodulară) și devin rezistente la terapiile medicale datorită expresiei reduse a receptorilor sensibili de vitamina D3 și calciu.

Diagnosticul HPTHs

Se recomandă măsurarea următorilor parametrii biochimici la toate persoanele cu o RFG (rata filtrării glomerulare) măsurată  <60 ml/min/1.73m^2: calcemia, fosfatemia și concentrația de PTH.

Creșterea serică a PTH este cea mai precoce modificare apărută în evoluția hiperparatiroidismului secundar (stadiul 3 de boală renală cronică) și precedă apariția hiperfosfatemiei și a hipocalcemiei.

Monitorizarea acestor parametri se recomandă cu o frecvența progresivă, în funcție de evoluția bolii renale cronice:

Diagnosticul hiperparatiroidismului secundar (HPTHs)

• valori ale PTH-ului de 2-9 ori mai mari decât limita normală și valori scăzute ale vitaminei D-3

Măsurarea nivelului de PTH reprezintă gold-standardul în diagnosticul hiperparatiroidismului secundar (interval normal de PTH : 17-73 pg/ml).

Hiperparatiroidism secundar autonom

• valori ale PTH-ului de 2-9 ori mai mari decât limita normală

Opțiuni terapeutice:

Managementul terapeutic al hiperparatiroidismului secundar (HPTHs) se recomandă începând cu stadiul III al bolii renale cronice, fiind un proces complex ce necesită o comunicare bună între nefrolog, nutriționist și pacient. Acestea includ: restricția dietetică a aportului de fosfați și chelatori de fosfați, derviati activi ai vitaminei D și calcimimetice, paratiroidectomia.

Țintele terapeutice variază în funcție de stadiul bolii renale cronice.

Paratiroidectomie

Reprezintă tratamentul de elecție pentru hiperparatiroidismul secundar sever rezistent la terapiile dietetice și medicamentoase , cu simptome persistente : PTH>800pg/ml, prurit , dureri osoase, fracturi spontane, rupturi de tendoane, calcificări metastatice, calcifilaxis (indicație absolută). Se poate realiza fie prin rezecție chirurgicală, fie prin ablație cu radiofrecvență. Succesul unei intervenții este determinat de valori ale PTH<300 mg/ml post-operator.

Scintigrafia paratiroidiana ( 99mTc-MIBI) în HPTHs (hiperparatiroidismul secundar)

Reglarea dietei, hemodializa sau dializa peritoneală corespunzătoare și tratamentul medicamentos sunt eficiente în majoritatea cazurilor de HPTHs secundar.

În 10% dintre pacienți însă, HPTHs rămâne refractar la terapia medicamentoasă instituită, manifestând simptome persistente, cazuri în care se recurge la tratamentul chirurgical.

Recurența HPTHs persistent după paratiroidectomie este raportată la 0,4–25%, fapt ce se datorează, de regulă, existenței glandelor supranumerare (nr.glande > 4) sau ectopice (situate în altă parte a corpului), incidența acestora fiind de 17.5-39.3% pentru glande supranumerare, și respectiv de 6.3-37% pentru glande ectopice la pacienți  aflați în stadiu terminal de boală renală cronică.

Glandele paratiroide se pot vizualiza prin intermediul mai multor examene imagistice: ecografie, CT, RMN, însă scintigrafia reprezintă în prezent metoda de elecție pentru identificarea glandelor  paratiroide preoperator, având o contribuție superioară în identificarea glandelor ectopice și supranumerare.

Scintigrafia 99mtTc-Mibi este prima investigație imagistică recomandată atunci când valorile serice ale calciului și parathromonului sunt anormale la analizele biochimice, cu atât mai mult cu cât pacientul prezintă simptome specifice din sfera afecțiunilor paratiroidiene, manifestările de tip nervos fiind printre cele mai evidente la examinarea clinică a pacientului: anxietate, dificultăți de concentrare, stări de iritabilitate, dar și simptome raportate de pacient: pierderi de memorie (amnezie), oboseală cronică, afectarea calității somnului, polidipsie, prurit intens și piele uscată, slăbiciune musculară.

Hipercalcemia ridică întotdeauna suspiciunea unui hiperparatiroidism , iar adesea diagnosticul diferențial dintre cel primar și secundar se poate face cu ajutorul scintigrafiei prin evaluarea captării radiotrasorului la nivelul parenchimul paratiroidian: în hiperparatiroidism primar, leziunea specifică este adenomul, și acesta afectează aproape întotdeauna o singură glandă, în timp ce în hiperparatiroidismul secundar este evidențiabilă hiperplazia sau creșterea în volum a masei glandulare (cu multiplii noduli sau o masă nodulara unică), care se remarcă printr-o absorbție concentrată a radiofarmaceuticului, iar leziunile pot fi multiple, afectând mai multe glande în măsuri variabile.

Adesea, scintigrafia este folosită pentru a evalua gradul de hiperplazie care afectează glandele, și are un rol esențial în stabilirea leziunilor care urmează a fi îndepărtate chirurgical, cu prezervarea parenchimului paratiroidian cel mai puțin afectat ( în funcție de intensitatea cu care se asimilează 99mTc -Mibi) , și cu potențialul cel mai mare de a fi receptiv la terapiile dietetice și farmacologice ulterioare, întrucât îndepărtarea tuturor glandelor va afecta grav homeostazia calciului.

Hiperparatiroidismul este întotdeauna însoțit de niveluri crescute ale parathormonului, însă atunci când există o hipercalcemie cu valori normale ale PTH-ului, scintigrafia poate fi folosită pentru a exclude sau confirma prezența leziunilor paratiroidiene. Hipercalcemia este specifică hiperparatiroidismului primar, în timp ce hipercalcemia poate fi prezentă în hiperparatiroidismul secundar atunci când hiperplazia capătă într-un stadiu avansat funcție autonomă, însă valorile PTH-ului sunt crescute în ambele cazuri. Condițiile în care hipercalcemia poate fi prezentă cu valori normale ale PTH-ului sunt: hipercalcemia hipocalciurică familială (afecțiune ereditară), neoplasm malign, tireotoxicoză etc.

Ecografia este o metodă imagistică folosită în mod frecvent  pentru evaluarea glandelor paratiroide , însă acuratețea acesteia variază și deseori nu este satisfăcătoare, întrucât nu se pot diferenția țesuturile funcționale de alt tip de țesuturi. În aceste cazuri, scintigrafia este utilizată pentru confirmarea diagnosticului, având o sensibilitate și specificitate mult mai ridicate, putând determina și localizarea unor glande ectopice, situate în alte părți ale corpului (mediastin, regiune retro-esofagiană), pentru care ecografia are o rată de detecție suboptimală. Scintigrafia poate fi utilizată și pentru identificarea paratiroidelor localizate în interiorul țesutului tiroidian, care nu pot fi localizate și diferențiate cu ajutorul ecografiei.

Scintigrafia paratiroidiana 99mTc-MIBI se utilizează ca metodă de investigație imagistică la Gauss Clinics în scop diagnostic, pentru diferențierea HPTH primar de cel secundar, precum și pre-operator, pentru identificarea și evaluarea extensiei hiperplaziei paratiroidiene determinate de HPTH secundar, furnizând informații complete, anatomice și funcționale.

În practica curentă, radiofarmaceuticul utilizat cu precădere pentru evaluarea glandei paratiroide este 99mTC-Mibi (Sestamibi legat la Technetium-99m). Radiotrasorul nu este specific pentru țesutul paratiroidian , el fiind asimilat și de parenchimul tiroidei.

Diferențierea leziunilor paratiroidiene de radioactivitatea glandei tiroide se realizează prin   achiziția tardivă de imagini scintigrafice care evidențiază o retenție prelungită a 99mTc-Mibi la nivelul glandelor hiperfuncționale paratiroidiene (protocol cu două etape și un singur radiotrasor), comparativ cu parenchimul tiroidian, de la nivelul căruia se elimină mult mai rapid în absența patologiilor.

Presupune existența a două etape de achiziție a imaginilor scintigrafice SPECT:

• etapa timpurie: imaginile sunt înregistrate în primele 15 minute de la administrarea radiotrasorului
  • Etapa tardivă, la 2-3 h de la administrarea 99mTc-Mibi

Se obțin imagini scintigrafice ale paratiroidelor hiperfuncționale reprezentate prin arii focale de absorbție crescută a radiotrasorului , situate în interiorul reprezentării tiroidiene sau adiacent de aceasta, sau chiar într-o locație ectopică a câmpului de vizualizare. Atunci când glandele paratiroide sunt de dimensiuni normale, de regulă, ele nu sunt vizibile la examenele imagistice, în schimb, adenoamele și hiperplaziile vor fi ușor de identificat, datorită dimensiunilor considerabile ( greutate mai mare de 50 mg).

Concluzii…

1. Homeostazia minerală este un proces fiziologic bine controlat în care rinichii joacă un rol esențial. Dezvoltarea și progresia BRC provoacă tulburări grave în menținerea metabolismului calciului (Ca) și fosforului (P). Termenul de Tulburări ale metabolismului mineral și osos asociate Bolii Renale Cronice (TMO-BRC) rezumă toate modificările derivate de la debutul BRC (modificări biochimice, osteodistrofie renală și calcificări extraoase).
2. Gold standard-ul pentru diagnosticul hiperparatiroidismului secundar este reprezentat de măsurarea nivelului de PTH din sânge, cu modificări ale celorlalți parametrii biochimici în funcție de evoluția bolii.
3. Scintigrafia cu 99mTc-MIBI în două etape este, în prezent, cel mai frecvent examen diagnostic efectuat pentru localizarea glandelor paratiroide hiperplazice pre-operator, rezistente la terapiile dietetice și medicamentoase, cu simptome persistente.

La Gauss Clinics efectuăm scintigrafia cu 99mTc-MIBI pentru evaluarea completă a glandelor paratiroide cu hiperplazie cauzată de producția excesivă a hormonului PTH, cu valori crescute dovedite clinic la analizele de laborator. Programează-te acum pentru rezultate rapide.

Știai că…

…glandele paratiroide nu se află în relații funcționale cu glanda tiroidă, acestea au propria lor funcție, nefiind influențate de activitatea celeilalte glande.

…în 91% cazuri , doar o singură glandă paratiroidă este afectată, și se caracterizează prin creșterea în volum a masei acesteia (hiperplazie), care produce o concentrație prea mare de hormoni.

…o concentrație prea mare de PTH determină mobilizarea în exces a calciului din oase, ca răspuns la nivelurile scăzute ale calciului din sânge, conducând la apariția osteoporozei.

…nu există niciun tratament care să îmbunătățească afecțiunile paratiroidelor, există doar terapii care pot să încetinească evoluția lor.

…aproape toți pacienții cu afectare partiroidiană  prezintă simptome, multe dintre acestea încadrându-se în sfera manifestărilor de tip nervos: depresia, lipsa capacității de concentrare, oboseală psihică, reducerea capacităților cognitive.

…fluctuațiile nivelelor de calciu seric sunt tipice pentru afecțiunile paratiroidiene , valorile alternând de la foarte mari la foarte scăzute.

…severitatea hiperparatiroidismului nu depinde de cât de ridicate sunt valorile calciului, ci de persistența acestora în timp.

…boala paratiroidiană este o afecțiune letală. La fel ca și valorile ridicate ale colesterolului și hipertensiunea, evoluția ei poate dura 25 de ani înainte de a produce efecte ireversibile.

…medicamentele dedicate pentru încetinirea osteoporozei nu vor ajuta oasele care sunt “atacate” de o paratiroidă disfuncțională. Acestea nu pot înlocui terapiile pentru boală paratiroidiană.

…există doar un singur tratament pentru hiperparatioridism: îndepărtarea chirurgicală a glandei paratiroide afectate.

…dacă glandele paratiroide nu sunt riguros evaluate în timpul intervenției chirurgicale, există un risc de 20% de a nu fi complet vindecat, cu probabilitatea unei a doua intervenții în viitor.

…îndepărtarea tuturor glandelor paratiroide, este excepțională, și determină apariția unei afecțiuni rare, numită hipoparatiroidism.

Bibliografie:

www.parathyroid.com

Research and Reports in Nuclear Medicine 2015:5 9-18, Scintigraphic parathyroid imaging: concepts and new developments

Society of Endocrinology, published by Bioscientifica Ltd. 2020, The treatment of renal hyperparathyroidism

Kidney International Reports (2021) 6, 254-264,Surgical Management of Secondary Hyperparathyroidism

MDPI International Journal of Molecular Sciences, published: 18 June 2020, Parathyroid Cell Proliferation in Secondary Hyperparathyroidism of Chronic Kidney Disease